四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展（北京）有限公司 

 四環(huán)福瑞科儀科技發(fā)展河北有限公司

   在藥品的冷凍干燥過程中，需要外界的無菌氣體進(jìn)入到干燥箱內(nèi)部，對干燥箱的真空度進(jìn)行控制的同時氣體通過復(fù)壓系統(tǒng)管路進(jìn)入到干燥箱內(nèi)。在藥品冷凍干燥結(jié)束時，需要進(jìn)行大氣復(fù)壓，以便打開小門或大門，將凍干完成以及壓塞好的產(chǎn)品或不需要壓塞的凍干原料出箱,進(jìn)行下一道工序處理，其中便需要通過復(fù)壓系統(tǒng)管路進(jìn)氣。過濾器的完整性直接決定凍干產(chǎn)品的無菌性，因此，對過濾器的完整性測試顯得非常重要。

1、過濾器完整性測試的法規(guī)要求

   過濾器有多種類型，有膜式過濾器,也有非膜式過濾器。如深層過濾器、預(yù)過濾器以及纖維/線纏繞過濾器需要進(jìn)行完整性檢測，而非膜式過濾器一般不要求進(jìn)行完整性測試。

   一般認(rèn)為過濾前后的常規(guī)性完整性檢測是現(xiàn)行GMP的要求。GMP要求“對于已滅菌的過濾器的完整性檢測應(yīng)該在使用前和使用后立即執(zhí)行，例如泡點、擴(kuò)散流及壓力保持試驗”。

2、過濾器完整性檢測的方法

   過濾器完整性檢測分為破壞性和非破壞性檢測2種，破壞性檢測使用顆粒及挑戰(zhàn)性試驗,濾芯會受到污染而發(fā)生損壞，一般破壞性檢測是由生產(chǎn)廠商做的，用作對過濾器的質(zhì)量評價和參數(shù)驗證，通過測量出口處的顆粒濃度來檢測過濾器的性能指標(biāo)；非破壞性檢測一般由使用方和生產(chǎn)廠商做，不會污染和破壞過濾器，是基于物理學(xué)理論、表面張力、毛細(xì)管壓力、氣體可溶性、氣體擴(kuò)散等原理所設(shè)計的測試方法,可用于生產(chǎn)過程中以確認(rèn)過濾器的完整性和性能，其檢測原理為4種：起泡點實驗BP、前進(jìn)流實驗FF、壓力保持或壓力衰減實驗HP、水侵入實驗WIT。

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)用的過濾器濾芯一般釆用的是聚四氟乙烯（PTFE）材料，屬于疏水性濾膜，可以采取上述4種方法進(jìn)行完整性測試。一般從無菌性和操作性考慮，采用水侵入方法進(jìn)行凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)過濾器完整性測試是比較好的選擇。

3、凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的組成

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)一般由若干個氣動隔膜閥、球閥、過濾器以及相關(guān)管道連接組成，一端連接干燥箱和冷阱，另一端一般在無菌室與氮氣或壓縮空氣口相接，根據(jù)凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的要求，有的設(shè)計成可以在線完整性檢測的復(fù)壓系統(tǒng)，有的設(shè)計成不能在線完整性檢測的復(fù)壓系統(tǒng)，只能離線進(jìn)行完整性檢測。一般情況下，復(fù)壓過濾器均要有在線滅菌功能。

3.1可在線檢測過濾器完整性的復(fù)壓系統(tǒng)

   可在線檢測過濾器完整性的復(fù)壓系統(tǒng)相對比較復(fù)雜，一般釆用0.22run除菌過濾器，由于過濾器均要進(jìn)行在線完整性測試和SIP在線滅菌，相應(yīng)的輔助閥門和管道比較多，比較復(fù)雜，相對成本也比較高。

在對復(fù)壓系統(tǒng)的管道和濾芯進(jìn)行滅菌時，同樣要考慮到滅菌高溫高壓蒸汽對濾膜的損壞問題，過濾器濾膜的上下游壓力差不能超過0.05MPa,壓差過大容易沖壞濾膜。

4、釆用水侵入方法進(jìn)行過濾器完整性測試

   結(jié)合凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)的實際配置情況，給濾芯加滿水，要求必須在加壓前就注滿水。同時，加壓后也必須保證水已經(jīng)將濾芯全部浸滿，連接好驗證以后，要確保供給驗證儀的氣體是穩(wěn)定可靠的無菌氮氣，一般穩(wěn)定在0.5MPa。在測試前,要保證系統(tǒng)的管路是沒有泄漏的，壓力可以穩(wěn)定保持，驗證儀通過自檢程序來確認(rèn)系統(tǒng)管路及過濾器沒有泄漏，驗證儀連接好以后，通過濾芯上游加壓，釆用自動檢測程序進(jìn)行檢測，檢測時要確保下游保持與大氣暢通。

   過濾器完整性的測試一般是在滅菌后、凍干前進(jìn)行，當(dāng)然應(yīng)該在凍干結(jié)束后立即進(jìn)行完整性測試，如果凍干結(jié)束后測試出來過濾器完整性不合格，則要對前一批凍干產(chǎn)品進(jìn)行追溯，若前一批凍干產(chǎn)品存在無菌污染地風(fēng)險，則要對凍干產(chǎn)品按照有關(guān)要求進(jìn)行報廢處理。

5、結(jié)語

   凍干機(jī)復(fù)壓系統(tǒng)過濾器完整性測試非常關(guān)鍵，水侵入方法無菌性好，沒有殘留，驗證完以后對過濾器進(jìn)行干燥快，在線自動檢測操作方便，穩(wěn)定性好，對保證產(chǎn)品在凍干過程的摻氣以及復(fù)壓進(jìn)氣的無菌性起到很好的保護(hù)作用，此法應(yīng)在實踐中不斷加以推廣和運用。